Un equipo de científicos de la Universidad Austral y el Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas (Conicet) descubrió que bloquear una proteína ayuda a frenar el crecimiento del cáncer de hígado más frecuente y potencia el efecto de la inmunoterapia, un tratamiento que estimula al sistema inmunológico para combatir los tumores. Los resultados se observaron en estudios de laboratorio y en animales, por lo que ahora deberán confirmarse en ensayos clínicos con pacientes.
La investigación fue liderada por los doctores Guillermo Mazzolini y Juan Miguel Bayo Fina, del Instituto de Investigaciones en Medicina Traslacional (IIMT) dependiente de la Universidad Austral y el Conicet, junto con investigadores de la Argentina, España y Alemania. Los resultados fueron publicados hoy en la revista científica Molecular Therapy: Oncology, una publicación internacional especializada en terapias oncológicas.
El hepatocarcinoma, el tipo más frecuente de cáncer primario de hígado, representa uno de los mayores desafíos de la oncología. Una de las dificultades es que una gran proporción de los casos se detectan cuando la enfermedad ya se encuentra avanzada. "Por ese motivo muchas veces no es posible aplicar un tratamiento curativo", explica Mazzolini.
El estudio demostró en modelos experimentales que bloquear la proteína SMYD2 puede reducir el crecimiento del hepatocarcinoma - Créditos: @Gentileza
En esos casos, una de las principales herramientas disponibles son distintas combinaciones de inmunoterapia. A diferencia de otros tratamientos que actúan directamente sobre las células tumorales, esta estrategia busca que sean las propias defensas del organismo las que reconozcan y ataquen al cáncer.
"Estos tratamientos han mejorado mucho las opciones disponibles y la sobrevida de los pacientes, pero el problema es que solo alrededor de un tercio logra una respuesta objetiva", señala Mazzolini. Una de las explicaciones es que algunos tumores presentan muy pocas células del sistema inmunológico en su interior o que, aun cuando estas consiguen llegar, no funcionan correctamente y no logran atacarlos de manera efectiva.
Frente a esa limitación, los investigadores buscaron una forma de modificar el entorno en el que crece el cáncer para facilitar la acción del sistema inmunológico. Allí apareció SMYD2, una proteína que se encuentra aumentada en distintos tipos de cáncer y participa en la regulación de procesos relacionados con el crecimiento tumoral.
La investigación busca ampliar la cantidad de pacientes con cáncer de hígado que podrían beneficiarse de la inmunoterapia - Créditos: @Gentileza
Para estudiar su papel, el equipo combinó diferentes estrategias. Analizó muestras de pacientes con hepatocarcinoma, realizó experimentos en cultivos de células tumorales y evaluó qué ocurría al bloquear SMYD2 en modelos animales. De esta manera, pudo observar el fenómeno desde el comportamiento de las células hasta el desarrollo del tumor en un organismo completo.
"Lo que encontramos es que una proteína llamada SMYD2 participa justamente en la generación de ese ambiente que le permite al tumor escapar de la respuesta inmune", explica Bayo Fina. Según detalla el investigador, al bloquearla en los modelos experimentales observaron dos fenómenos: "No solo vimos que el tumor crecía menos, sino también que el sistema inmune podía actuar de manera más efectiva contra él".
Ese cambio se produjo en lo que los científicos denominan microambiente tumoral: el conjunto de células, moléculas y tejidos que rodean al tumor e influyen sobre su comportamiento. Los resultados indican que la actividad de SMYD2 contribuye tanto al crecimiento del cáncer como a generar condiciones que dificultan la respuesta de las defensas del organismo.
Uno de los resultados más relevantes apareció cuando los investigadores combinaron el bloqueo de SMYD2 con un tratamiento anti-PD-1, un tipo de inmunoterapia. El PD-1 es una proteína presente en determinadas células del sistema inmunológico que funciona como una suerte de freno de su actividad. Algunos tumores aprovechan ese mecanismo para evitar ser atacados. Los medicamentos anti-PD-1 buscan liberar ese freno y permitir que las defensas vuelvan a actuar contra las células cancerosas.
El hallazgo todavía se encuentra en etapa preclínica y serán necesarios nuevos estudios antes de poder evaluar la estrategia en pacientes
"Cuando combinamos el bloqueo de SMYD2 con inmunoterapia, similar a la que se aplica a los pacientes, el efecto contra el tumor fue mayor que con cada tratamiento por separado", afirma Bayo Fina. El objetivo, aclara, no sería sustituir las terapias que ya existen: "La idea no sería reemplazar la inmunoterapia, sino modificar el ambiente del tumor para que el sistema inmune pueda funcionar mejor y, de esa manera, hacer que tumores que inicialmente responden poco puedan volverse más sensibles al tratamiento basado en inmunoterapia".
Si ese efecto lograra reproducirse en seres humanos, la estrategia podría ayudar a enfrentar uno de los grandes desafíos actuales de estos tratamientos: ampliar el número de pacientes que obtiene beneficios. Sin embargo, entre los resultados obtenidos en el laboratorio y la eventual llegada de una nueva terapia al consultorio todavía existe una distancia considerable.
El trabajo se encuentra en una etapa preclínica, es decir, anterior a las pruebas de un eventual medicamento en personas. "Todavía queda un camino importante y estamos en la etapa de pruebas de concepto", advierte Mazzolini. Para realizar los experimentos, los investigadores utilizaron un fármaco capaz de bloquear SMYD2, pero se trata de un compuesto desarrollado específicamente como herramienta de investigación.
"El compuesto que utilizamos no tiene las características necesarias para ser administrado a personas", explica Mazzolini. Por eso, el próximo desafío consiste en desarrollar una molécula que pueda bloquear la misma proteína y que, al mismo tiempo, reúna las condiciones necesarias para convertirse en un potencial medicamento: debe ser suficientemente potente y específica, poder administrarse de manera adecuada, llegar al tumor y presentar un perfil de seguridad aceptable.
Ese desarrollo marcaría apenas el comienzo de una nueva etapa. Una vez identificado un candidato, deberán realizarse nuevos estudios preclínicos para determinar cómo se comporta dentro del organismo, estudiar las dosis y evaluar especialmente su seguridad. Recién después, si los resultados son satisfactorios, se podría solicitar autorización para comenzar los primeros ensayos clínicos en pacientes.
Bayo Fina señala que ese recorrido demanda tiempo y que cada instancia debe aportar evidencia suficiente para justificar el paso siguiente. "Es un proceso que lleva varios años y en el que cada etapa tiene que demostrar que vale la pena avanzar a la siguiente", explica.
Por eso, los investigadores ponen especial énfasis en evitar que los resultados sean interpretados como la aparición inmediata de una nueva alternativa terapéutica. El valor del trabajo está, por ahora, en haber identificado un mecanismo hasta ahora poco explorado que podría ser aprovechado para desarrollar futuros tratamientos.